硒科普园
何羿文.中国科学.2023
硒在人体内主要通过25种硒蛋白的表达发挥其生物学作用。先前研究主要聚焦于硒水平与人类疾病如克山病与大骨节病的关系解析。 新近研究越来越关注硒与肠道健康, 发现硒不仅可通过调节肠道细胞的氧化还原状态、炎症信号通路及免疫细胞功能缓解氧化应激和炎症反应, 而且还可通过增强肠道上皮细胞之间的紧密连接以维持肠黏膜屏障功能。
多项研究表明, 肠道菌群紊乱和肠道氧化应激极易发展为肠道炎症, 而长期的慢性炎症与氧化应激状态又极大概率会恶化为肠癌, 机体补硒可预防和治疗肠癌。
硒的吸收与硒蛋白的合成、种类及功能
自然界中硒一般以两种形式存在: 无机硒和有机硒。有机硒, 如硒代蛋氨酸(selenomethionine, SeMet)和硒代半胱氨酸(selenocysteine, SeCys或Sec), 是通过钠依赖的转运系统在小肠内被吸收。而无机硒, 如硒酸盐, 可穿过肠道刷状缘膜并借助硫酸盐的作用, 利用钠离子驱动的能量转运系统进行吸收; 此外, 亚硒酸盐还可通过无载体介导的被动扩散作用在肠道内被吸收。研究表明, 硒代蛋氨酸肠道吸收率约为96%, 而亚硒酸盐仅约为 40%; 与硒酸盐与亚硒酸盐的肠道吸收率相比, 亚硒酸盐的吸收率大约只有硒酸盐的一半。硒酸盐或亚硒酸盐形式的硒在机体内会被谷胱甘肽、硫氧还蛋白以及谷氧还蛋白还原为硒化氢。同时, 外源摄入的硒代半胱氨酸被β裂解酶裂解后可得到硒化氢, 硒代蛋氨酸可以通过γ裂解酶的作用转化为甲基硒醇, 然后进一步转化为硒化氢 (图1)。之后继续合成硒蛋白。
硒与肠道氧化应激
机体主要有四种GPX在肠道中表达。GPX1几乎在所有类型的肠道细胞中表达; GPX2主要表达于肠道黏膜的上皮细胞和帕内特细胞中; GPX3主要在分泌型肠细胞中表达并能在血浆中被大量检测到; GPX4则多表达于肠道上皮细胞和固有层细胞中。此外, 四 种GPX之间也存在相互协调的功能关系, 比如肠道内表达最多的GPX2, 其缺乏可以通过增加GPX1来补偿, 但如果同时缺乏GPX1和GPX2则会导致肠道抗氧化系统受损从而严重损害肠道健康。
硒与肠道微生物
肠道微生物与宿主之间对于硒的利用存在着错综复杂的互作关系。首先, 肠道微生物会限制宿主对硒的利用来影响宿主体内的硒水平与硒蛋白的表达。当肠道内的硒水平过低时, 肠道菌群会与宿主竞争硒; 当肠道内的硒水平较高, 甚至达到毒性剂量时, 肠道菌群可以帮助宿主消耗掉多余的硒以达到解毒的目的。因此, 一方面肠道菌群对硒的“竞争 性”摄取, 会增加宿主对硒元素的需求, 同时也会降低硒在宿主体内的利用率; 另一方面肠道菌群对硒的“保 护性”摄取, 会减轻硒元素对宿主的毒性。因此, 肠道微 生物既能以“硒池”的形式为肠道筑起一条“护城河”, 也能像“城墙”一样保护肠道黏膜免受硒的毒性攻击。
硒与肠道微生物之间的互作不仅包括肠道微生物对硒的影响, 同时还包括硒对肠道微生物的调控。硒可以通过改善肠道菌群的组成和丰度以保障肠道屏障功能, 从而促进肠道健康。
硒与肠道免疫
肠道炎症, 如炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)患者中通常伴随严重的氧化应激、肠道微生物失调和肠道免疫功能异常现象, 因此, 缓解肠道氧化应激、改善肠道菌群区系和加固肠道免疫系统将有助于 IBD的预防与治疗。硒作为一种公认的抗氧化剂, 可以通过硒蛋白的作用显著减轻肠道内的氧化应激, 进而缓解肠道炎症并在一定程度上减少IBD的发生。大量实验证明, GPX2和SelP在减轻IBD患者肠道氧化应激的过程中至关重要。
硒可通过影响免疫细胞的数量与功能, 调控炎症信号通路和调节炎症因子的表达与分泌来改善肠道免疫功能。研究表明, 先天性免疫细胞(如巨噬细胞)仅在硒蛋白表达时才会响应炎症刺激, 并减少促炎介质的表达。硒蛋白具有将花生四烯酸代谢从促炎介质前列腺E2(prostaglandin E2, PGE2)转变为抗炎介质前列腺素D2(prostaglandin D2, PGD2)的能力。同时, 硒还可以促进巨噬细胞从M1向M2转化, 从而抑制炎症的发展。
硒在肠癌中的潜在作用
1977年, Jacobs等人发现, 补充亚硒酸钠可减少结肠癌诱导大鼠的肿瘤数量。流行病学研究表明, 硒缺乏会增加患癌症的风险, 而补充硒有利于多种癌症的预防。临床研究表明, 人体内 硒水平与患结肠癌的风险与严重程度成反比, 硒摄入量越低的人群其结直肠癌死亡率越高。血清中SelP的水平与结肠癌发病率呈负相关, 表明血浆SelP可作为一种癌症发生的潜在标志 物。SelP可不依赖血浆供给而在肠细胞中内源分泌, 肠细胞分泌的SelP可抑制Wnt信号通路并减弱TNF-α 和TGF-β的产生, 从而缓解炎症并抵抗肠癌。特异性敲除小肠细胞内的SelenoP会导致内源性SelP分泌减少和肠道内抗氧化环境发生改变, 显著促进肿瘤的形成。
研究表明, 高剂量的亚硒酸钠可抑制肿瘤的增大、组织的进一步癌变与癌症的扩散。 硒可以减少由偶氮甲烷/葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)诱导以及在ApcMin遗传模型中诱导的结肠肿瘤的发生。利用AOM/DSS诱导小鼠发生结肠癌后, 硒可以加速肿瘤细胞的凋亡, 抑制其增殖。GPX2的抗癌作用主要归功其抗炎功效。GPX2和GPX1双敲除会导致小鼠严重的结肠炎, 且会进一步癌变并产生恶性肿瘤。硒可以激活依赖AMP的蛋白激酶, 随后阻碍细胞外调节激酶信号通路的传导从而减少肿瘤细胞的数量。
近年来, 大量研究表明, 硒可通过调节肠道微生物, 减轻肠道氧化应激或缓解肠道炎症来改善肠道健康, 进而起到预防和治疗肠道相关疾病的作用。