硒在精神疾病中的研究进展

王元元.联勤军事医学.2023

Se的缺乏会导致机体氧化代谢异常、神经系统的功能下降，从而影响精神类疾病的发生、发展。近年来，据统计我国目前精神疾病患者已经超过１亿人，约占全球精神疾病人数的17％，并且患病率呈逐年上升趋势。随着社会压力与日俱增，精神疾病也逐渐成为研究热点。本文系统阐述Se的功能，Se与精神疾病的关系，从而探讨Se对精神疾病的防治作用。

１ Se的作用机制 

1.1氧化代谢 

Se是人类、植物和微生物必不可少的微量元素，在人体中具有抗氧化、抗炎、抗诱变、抗癌、抗病毒、抗菌等作用。人体需摄入Se以维持新陈代谢和体内平衡。据估计，全球有10亿人存 在Se摄入不足。Se主要通过钠泵主动转运在十二指肠和盲肠中被吸收，在人体内以硒代半胱氨酸和硒代蛋氨酸的形式存 在于硒蛋白（Sel）中，可以非特异性地与蛋白质 中的氨基酸结合，对氧化防御和甲状腺激素 （ＴＨ）的形成发挥重要作用。此外，Sel存在于内质网（ER）中，其缺乏与不良情绪状态有关。近年来的许多临床实验亦证明 Se在预防和治疗多种疾病方面发挥着核心作用，在这些研究的基础上，进一步探讨Se在精神疾病中的作用，为其提供新的防治思路和方法。

Se作为一种氧化还原活性剂，在氧化还原生物学中具有重要的研究价值。人体拥有６种 GPX和３种TrxR，参与调节氧化还原状态和保护机体免受氧化损伤，GPX和TrxR通过Sel在其催化位点发挥氧化还原功能。Se也可以通过活性氧清除作用充当抗氧化剂，以维持细胞和分子组织的氧化还原状态，并减少不同内脏器官的氧化损伤。Se的缺乏直接影响机体氧化代谢。研究发现，添加Se可保护大鼠脂代谢及抗氧化功能；且Se可上调线粒体融合蛋白１的表达，通过促进体内外线粒体融合来减轻氧化应激。

1.2免疫调节 

Se存在于多种免疫组织，可以增强人体自身的免疫能力，提高免疫系统细胞增殖，如细胞毒性淋巴细胞、自然杀伤（ＮＫ）细胞和活化淋巴细胞，还可增加抗体合成，主要是刺激辅助性T细胞、细胞毒性T细胞和NK细胞形成抗体，增强免疫细胞吞噬能力。研究表明，向巨噬细胞补充Se会导致细菌多糖 （LPS）诱导的两个重要促炎基因环氧合酶２（COX-2）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）通过抑制促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途径而减 少。Se缺乏会使先天和后天免疫反应受到损害，从而导致多种疾病的发生。

1.3调节ER应激 

大量研究显示，ER应激与许多疾病有关，如脑局部缺血损伤、神经退行性疾病、糖尿病等。该领域已成为当前生命科学研究的热点之一。穆博羽等研究发现，首发精神分裂症 （SCH）患者神经元中发现的磷酸化微管结合蛋白-tau 蛋白水平升高，且tau蛋白过度磷 酸化与SCH发生、 神经功能和认知功能受损密切相关，是多种神经退行性疾病的一种标 志。在25种哺乳动物中Sel有７种定位于ER上，Sel是ER膜复合物的一部分，可以将错误折叠的蛋白质从ER膜中去除，以减少ER应激。实验证实硒酸钠可以减少神经纤维缠结的形成和显著降低tau蛋白磷酸化水平，Sel的表达随ER应激增加，小干扰RNA 降低Sel的表达促 进了ER应激下神经细胞的死亡。

1.4调节炎症反应 

研究表明，硒通过与硒蛋白结合抑制了炎症，并减少了TNF-α和前列腺素E2的产生。研 究发现，硒化合物可逆转抑郁小鼠和海马内神经炎症因子即NF-κＢ、白细胞介素１β（IL-1β）、TNF-α］的表达和脑源性神经营养因子 ｍRNA 水平的降低。同时，Se可减弱巨噬细胞中促炎基因的表达。Se还可以通过调节类二十烷素代谢，如白细胞和内皮细胞中细胞因子和趋化因子的合成，减轻炎症反应加剧的发生。临床研究表明，Se缺乏会导致含硒酶合成不足，适量补Se可降低炎症反应、调节血管内一氧化氮含量、减轻血管钙化程度，从而促进损伤心脑血管修复和再生。

1.5保护神经元功能

Se被证明参与中枢神经系统的多种功能，sel在大脑皮层和海马的γ氨基丁酸、ER-高尔基 体中间体、神经元的发育和功能中具有重要保护作用。神经退行性疾病和神经精神疾病都与sel的抗氧化能力有关。早期研究发现，GPX 活性与大脑各个区域多巴胺的周转和代谢呈负相关。高亲核性硒半胱氨酸残基的sel在维持神经元活力中发挥重要作用，但多巴胺能神经元对氧化应激和线粒体功能障碍更敏感，多巴胺氧化为其亲电代谢物多巴胺醌时，可直 接抑制GPX4活性，促进其降解，而线粒体GPX4单体的减少和功能活性的丧失可能是多巴胺能神经元脆弱性的一个促成因素。适量的Se能够在大脑中促进抗氧化剂GPX4的表达，保护神经元。

1.6 Se与甲状腺功能

Sel可调节TH的功能，作为生长、发育和分化的调节剂，非特异性免疫反应的抑制剂，炎症、趋化和吞噬反应的中和剂，TH在靶组织中的合成、分泌、代谢取决于Se和其他微量元素的平衡营养供应。临床研究表明，在自身免疫性甲状腺炎（AIT）和轻度甲亢疾病中，Se可降低甲状腺过氧化物酶抗体滴度，提高了患者的临床评分和健康状况。研究指出，焦虑症和抑郁障碍在甲状腺疾病患者中非常普遍，AIT的患病率较高，除躯体并发症外，还可并发精神疾病。然而，AIT患者的这些器质性精神疾病的程度及机制尚不清楚。但甲状腺疾病与精神心理疾病之间的潜在关系已得到证实，在人体生长发育期间，需要充分的Se营养，才能促进甲状腺的健康和功能。Se缺乏会降低淀粉酶 活性，从而降低三碘甲状腺原氨酸（Ｔ３）的合成。反过来，Ｔ３的低产量刺激下丘脑－垂体轴，从而增加促甲状腺激素（TSH）的生产。TSH刺激淀粉酶将甲状腺素（Ｔ４）转化为Ｔ３，从而产生过氧化氢，过氧化氢不能被活性较低的GPX充分清除，并积聚在甲状腺组织中，导致甲状腺细胞损伤，随后发生纤维化。

２ Se在精神疾病中的作用

2.1抑郁症

抑郁症是典型的情感障碍之一，具有高发病率、高自杀率和高复发率等特征。其发病机制尚未完 全明确，主要与下丘脑－垂体－肾上腺轴失调，神经营养、氧化应激和炎症细胞因子失衡等有关。Se作为炎症和氧化反应的关键调节因子，缺少会破坏多种抗氧化酶的功能，这些酶可以保护细胞免受氧化损伤。炎症被认为是抑郁症发病机制的一部分。因此，Se的抗炎特性有助于改善抑郁症 状。Se也能通过调节神经递质转换以及调节甲状腺功能来影响抑郁症状。最新研究发现，神经元 通过诱导Sel对铁死亡刺激做出反应，Se通过转录因子TFAP2C和特异性蛋白１的协同作用增加了 GPX4及相关基因的表达，进而保护神经元。

2.2精神分裂症（SCH）

SCH是一种慢性精神疾病，会扰乱多种认知功能，如记忆、思维、感知和意志。研究显示，血清 Se与SCH患者的代谢综合征相关。Se补充剂可以改善SCH谱系障碍患者的食欲和记忆力。研究发现，益生菌和Se联合补充可显著改善一般阳性和阴性综合征量表评分。Se的抗氧化作用可以减少神经氧化应激损伤，改善SCH患者的部分症状。硒结合蛋白１在SCH断裂基因１中被破坏，硒结合蛋白１有可能是SCH的反应蛋白之一，寻找可靠的生物标志物来早期发现SCH一直是研究热点和难点，硒结合蛋白１有望成为早期诊疗SCH的标志蛋白。

2.3焦虑症

焦虑症是一种以焦虑情绪为主的精神疾病，５－羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素等单胺类神经递质及其受体和代谢产物异常是焦虑症发生的重要因素。研究表明，血清Se浓度与焦虑负相关，Se可通过降低炎性因子表达而调节神经－内 分 泌－免疫系统，从而发挥抗焦虑作用。焦虑会引发严重的睡眠障碍，长期睡眠剥夺会导致记忆障碍，Se可通过促进海马中的抗氧化酶活性来防止这种损害。此外，Se与大脑中特异受体结合后可抑制大脑分泌过量神经递质５－羟色胺，升高褪黑素含量，从而减轻神经毒性和外周疼痛症状，改善焦虑并发的睡眠障碍。另外，睡眠与炎性因子之间存在一定关系，免疫细胞释放的炎性因子，特别是ＩＬ－１β和 ＴＮＦ－α参 与 生 理 睡 眠 的 调 节。Se通过阻止激活toll样受体、ＮＦ－κＢ 和 ＭＡＰＫ 信号 通路，降低 ＴＮＦ－α、ＩＬ－６等炎性介质的表达来达到抗炎目的，从而有效改善睡眠，进而减轻焦虑并发的睡眠障碍。

2.4 阿尔茨海默病（ＡＤ）

ＡＤ是一种神经退行性疾病，是全球痴呆的主要原因，目前无法治愈。它的特点是记忆丧失和进行性认知、功能和行为下降，干扰日常生活。Se在脑功能中起重要作用，Sel是神经元的有效保护 剂。研究分析显示，ＡＤ 患者颞叶、海马和皮质区Se含量降低。另外，Se与痴呆有关，Se水平降低可能导致突触可塑性降低，学习能力受损，提示正常突触功能需要Se。证据表明，Se的膳食摄入量与 ＡＤ的死亡率呈负相关。研究发现，纳米硒可以减少氧化应激损伤，抑制tau蛋白过度磷酸化，减轻炎症反应，延缓ＡＤ 的发生，提高 ＡＤ 小鼠的学习记忆能力。此外，硒酸钠可减少tauopathic小鼠模型中的神经原纤维缠结，用硒酸钠处理显著促进了蛋白磷酸酶２Ａ（PP2A）的活性并抑制了ＡＤ的特征。硒酸钠对PP2A的激活可以增加活性β－ｃａｔｅｎｉｎ水平并抑制 AD模型小鼠海马组织和原代培养神经元中的糖原合成酶激酶３β活性，导致Wnt/ β－catenin信号传导和靶基因的反式激活，这些发现表明Wnt/ β－catenin信号传导是预防 ＡＤ 的潜在靶点，硒酸钠可能被开发为治疗 ＡＤ的新药。

小结

Se作为一种必需营养素，是许多Sel的组成部分，是体内元素之间平衡的关键，Se参与细胞生长和功能所需的许多氧化还原调节机制。主要是对抗ROS并影响身体的新陈代谢，在甲状腺功能、激素代谢和氧化应激中具有关键作用，从而影响内分泌和脑组织的功能。缺Se与抑郁、焦虑、ＡＤ、SCH等精神心理疾病的发生发展密切相关，Se在抵御疾病、促进健康的机制方面值得进一步探索和研究。通过补充Se可以改善精神心理疾病患者的预后，其机制可能在于对抗氧化应激、免疫调节、激酶调节和内分泌调节。针对Se及Sel防治精神心理相关机制的研究将有助于寻找精神心理疾病新的治疗手段。