Rayman M P. Proceedings of the Nutrition Society.2023
硒是硒蛋白的活性中心，具有降低病毒感染的发生率和严重程度的作用。宿主硒缺乏增加了甲型流感病毒和柯萨奇病毒B3等RNA病毒的毒力，后者与中国东北部克山病的发生发展有关。在HIV-1、与乙型肝炎相关的肝癌和成功使用口服亚硒酸钠治疗的中国汉坦病毒患者中，补充硒的有显著临床益处。
缺乏硒的环境有利于RNA病毒的复制、毒性和突变。病毒感染产生活性氧（ROS），并扰乱ROS的产生与其清除系统之间的平衡。硒蛋白，如GPXs和硫氧还蛋白还原酶（TXNRD），是这些清除系统的重要组成部分。在硒缺乏症中，GPX会下降，病毒复制会增加。病毒复制的越多（例如，在免疫抑制者或硒缺陷人群中），每单位时间产生的病毒拷贝就越多，这应用基础突变率的乘数，导致突变体库增加，因为病毒种群规模更大，从而提供进一步的机会选择更适合的病毒株。
柯萨奇病毒与克山病
在 1990 年代，Beck 及其同事表明，小鼠的 Se 缺乏及其相关的保护性 GPX1 活性低或缺失，导致柯萨奇病毒 B3 的非毒性染色发生突变，导致心肌炎的毒力菌株的发展，即使在随后的硒充足小鼠中也是如此。在 1970 年代，向那些地区的人们补充了膳食硒，在中国这些省份彻底根除了这种疾病。柯萨奇病毒随后从克山病患者的血液和组织中分离出来，表明人类受试者的硒缺乏对病毒基因组的影响方式与小鼠相同，导致病毒突变和心脏病理学的发展。
流感病毒
感染轻度流感病毒株 A/Bangkok/1/79 （H3N2） 的缺硒小鼠的有害肺部炎症明显高于感染硒含量充足的小鼠。在接种后第 4、5、6、10 和 21 天检查感染小鼠肺部的组织病理学变化。喂食硒缺乏饮食的小鼠比硒充足饮食的小鼠有更多肺部炎症。病理学的这种增加与参与促炎反应的细胞因子和趋化因子的 mRNA 水平的显着改变有关。在硒缺陷小鼠感染后，病毒基因组的一个片段中有29个突变。这些结果表明，预防病毒感染需要足够的硒营养，并表明营养剥夺可能是增加个体对流感感染易感性的众多因素之一。
脊髓灰质炎病毒
在一项双盲研究中，66 名血浆硒 ≤95 μg/l 的英国参与者补充了 100 或 50 μg/d 的硒（亚硒酸钠）或安慰剂，为期 15 周。所有受试者在 6 周后接受了口服、活的减毒脊髓灰质炎疫苗。在7、14和21 d测量时，给予亚硒酸盐的患者，特别是较高剂量的亚硒酸盐，清除病毒的速度更快，并且病毒基因组中的突变更少。结果表明，血浆硒≤95 μg/l代表功能性硒缺乏，免疫状态欠佳，病毒处理缺陷。
艾滋病毒和艾滋病
感染HIV的人类受试者处于慢性氧化应激之下。这种氧化应激的一个戏剧性后果是细胞凋亡导致CD4 T细胞数量的致命减少，并最终导致免疫系统衰竭导致死亡。低硒状态与 CD4 T 细胞数量减少、艾滋病进展更快和死亡风险增加 20% 有关。HIV 疾病中的硒缺乏与疾病进展和死亡率有关，无论是否开始抗逆转录病毒治疗。已经在HIV感染者中进行了许多硒补充剂试验：在美国进行了两项富含硒的酵母试验， ，878名未接受过抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者每天补充多种维生素和200微克硒，持续24个月。免疫力下补充硒似乎可以通过维持 CD4 细胞计数来延缓 HIV 的进展。
乙型肝炎和肝细胞癌
在上海附近的启东县，肝细胞癌非常普遍。11%至15%的成年人感染乙型肝炎，患肝细胞癌的可能性要高出200倍。来自启东的2065名乙型肝炎抗原阳性男性被随机分为两组：1112名接受0⋅5 mg Se/d（亚硒酸钠），953名男性接受安慰剂。经过3年的治疗和随访，硒组新发肝细胞癌34例，安慰剂组新发肝细胞癌57例（P < 0.01），表明硒日剂量相对较大降低了肝细胞癌的风险。
汉坦病毒与“流行性出血热”
汉坦病毒是人畜共患病原体的RNA病毒。啮齿动物之间以及啮齿动物向人类受试者的传播通常通过吸入雾化排泄物发生。中国重度硒缺陷区汉坦病毒感染的发生率是非硒缺乏区的6倍。在中国河南省，汉坦病毒引起的出血热流行，成功通过多次口服亚硒酸钠（前9天≤2 mg/d）治疗，总体死亡率降低了80%。
硒蛋白机制
抗氧化作用
ROS与其清除系统之间的平衡受到病毒感染的干扰，从而增加了ROS的数量。如前所述，硒蛋白，特别是GPX和TXNRD，可以降低ROS，从而有助于维持平衡。硒缺乏症中这些硒蛋白的丢失允许在单位时间内产生更多的病毒拷贝，从而为突变的出现提供更多机会，这些突变是进化选择毒性更强的菌株的基础；因此，Se 充足性很重要。
免疫作用
免疫系统需要足够的硒。IL-2 是大多数 T 细胞必需的生长因子，通过 IL-2 受体起作用。补充硒能够诱导 IL-2 受体的上调，使 T 和 B 淋巴细胞对 IL-2 有反应。英国的一项研究表明，在一项双盲研究中，男性每天补充 50 或 100 微克硒或安慰剂，持续 15 周，表明免疫功能需要足够的硒。所有受试者在 6 周后接受了口服、活的减毒脊髓灰质炎疫苗。那些给予硒的人通过更早的T细胞增殖峰值和T辅助细胞的增加改善了免疫反应。它们比那些没有额外硒的清除率更快。数据显示，这些硒状态相对较低（血浆硒≤95 μg/l）的受试者具有功能性硒缺陷，免疫状态欠佳，病毒处理缺陷。
马 和 Hoffmann 在 2021 年很好地证明了硒蛋白在 T 细胞中的作用。涉及的硒蛋白是GPX1、GPX4、TXNRD1、TXNRD2、SELENOK和SELENOP，其方式如图3所示：
硒蛋白在免疫细胞中的作用。硒蛋白的功能（蓝色背景）解释（48）：硒蛋白将硒传递给t细胞；selenok（具有IP3R、STIM和CRAC通道）将细胞质Ca2+含量提高到μM水平，激活最佳t细胞激活途径；GPX1、GPX4，TXNRD1，TXNRD2在T细胞受体信号传递过程中控制GPX4的氧化还原调节；GPX4防止脂基驱动t细胞铁下垂的ROS积累（获得细胞与发育生物学Seminars2021（48））。Cys、半胱氨酸、内质网、内质网；GPX、谷胱甘肽过氧化物酶、NOX2、NADPH氧化酶2；OXPHOS、氧化磷酸化；ROS、活性氧；TCR/CD3、T细胞受体/CD3复合物在抗原识别中起关键作用；TXN、硫氧还蛋白、TXNRD、硫氧还蛋白还原酶。
减少炎症：炎性细胞因子和NF-κB
来自人类受试者和动物的临床研究证据表明，IL-6 的全身水平升高与涉及病毒病原体的临床结果恶化有关。我们还知道，NF-κB 对于与严重 COVID-19 相关的炎性细胞因子的转录至关重要。一些关于硒/硒蛋白的数据会影响这两种结果：（i）已知硒缺乏会增加IL-6；（ii）在急性呼吸窘迫综合征患者中，血清IL-1和IL-6与血清Se呈负相关，而静脉注射亚硒酸盐可调节炎症反应并显著改善呼吸系统；（iii） 在细胞培养研究中，NF-κB 已被证明被亚硒酸盐特异性抑制；（iv） 最佳硒状态（细胞培养物中为 100 nM/l）对于替代性巨噬细胞活化至关重要，导致促炎介质的表达减弱。在另一种抗炎功能中，硒/硒蛋白有助于将花生四烯酸分流到内源性抗炎介质，作为一种适应性反应，以保护细胞免受氧化应激诱导的促炎基因表达。因此，巨噬细胞中的硒补充剂增加了PG，15-脱氧-Δ-12,14-PG J2（通过COX-1，环氧合酶途径）的产生，这是NF-κB级联的关键激酶IκB激酶的内源性抑制剂β（见图 4）。这种作用导致 NF-κB 的活化减少，并下调炎症基因的表达，如 COX-2、TNF-α、IL-6 和 VCAM-1、血管细胞粘附分子 1。在通过15-脱氧-Δ-12,14-PG J2起作用的第二种硒依赖性抗炎机制中，补充硒的巨噬细胞激活过氧化物酶体PPAR-γ，抑制炎症基因表达（图4)。
硒/硒蛋白降低炎症反应的机制。AP-1、激活蛋白1、COX-1、环氧合酶1、15d-PGJ2、15-脱氧-Δ-12、14-PGJ2、内质网、IKKβ、IκB激酶β、硒、硒、硒、硒蛋白S。
在病毒感染期间，宿主代谢可能受到多种影响，导致氧化还原稳态失调。病毒病原体通过增加 ROS 的产生和改变细胞 ROS 清除系统来诱导氧化应激。作为抗氧化防御的一部分，硒蛋白，如GPX、TXNRDs和位于内质网中的硒蛋白，在控制氧化应激方面发挥着重要作用。硒缺乏通过减少硒蛋白表达来削弱对传染病的防御能力。然而，宿主的营养状况也可能导致病毒基因组在氧化应激下从良性或轻度致病性病毒突变为高毒性病毒，并可能在硒摄入量充足的宿主中进一步传播。导致病毒向致病性更强的菌株进化的位点特异性基因组的分子机制有待进一步的实验，特别是要了解硒蛋白的含义。
