硒科普园
张淑文.白血病·淋巴瘤 2024
硒是人体所必需的微量元素之一，以硒蛋白的形式在调节机体各项生理活动中发挥重要作用，硒蛋白基因中与疾病相关的多态性的发现引起了人们对硒蛋白与健康相关性的关注。谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）、硫氧还蛋白还原酶（TrxR）等硒蛋白具有抗氧化、抗感染、抗细胞凋亡，参与甲状腺激素代谢等生物学作用。硒的缺乏可造成硒蛋白含量降低、细胞生理功能紊乱，进而导致多种疾病如血液肿瘤、心血管疾病、甲状腺病、肝病、糖尿病等疾病的发生。此外，近年研究还发现硒具有化疗增敏和减轻化疗不良反应的作用，在肿瘤预防和治疗方面的潜在价值越来越受到关注。
已有多项研究证实了硒类物质有治疗白血病的作用，包括抑制白血病细胞增殖、诱导白血病细胞凋亡、降低白血病细胞的耐药性、增加化疗药物的敏感性、改善患者化疗不良反应及总体预后等。
1. 硒抗白血病的机制
有研究显示，给予白血病小鼠细胞以超过生理剂量但非毒性剂量的（500 nmol／L，硒作为亚硒酸盐）硒时，可以触发源自慢性髓系白血病（CML）或 AML 干细胞样细胞（CSC）凋亡。另一项研究发现补充微量硒，通过内源性环戊烯酮前列腺素（CyPG）介导 PPARγ 的硒依赖性激活、降低 Stat5 表达，导致白血病干细胞（LSC）的凋亡。许京淑等通过体外实验证实亚硒酸钠通过抑制PI3K⁃AKT信号通路从而使mTOR的磷酸化水平下降、进而诱导白血病细胞凋亡。富硒黄芪多糖（硒：10.8%）作用于白血病细胞株K562细胞后，激活了caspase⁃3介导的信号通路，诱导白血病细胞凋亡、抑制白血病细胞增殖。Liao 等的研究发现硒修饰的人参多糖（sGP）通过抑制抗凋亡蛋白 bcl⁃2 的表达、增加 bax 蛋白的表达以及通过线粒体依赖性途径，诱导人急性早幼粒细胞白血病HL⁃60细胞凋亡。亚硒酸钠对白血病细胞增殖的抑制作用与浓度相关。Siddiqa 等用不同剂量的亚硒酸钠干预 ALL 细胞系，发现低浓度的Na2SeO3对白血病细胞没有抑制作用，8.1×106mol／L浓度的 Na2SeO3可阻滞白血病细胞周期并诱导其凋亡。由此表明适当浓度的硒及其化合物才有抗白血病的作用。
2.硒对白血病耐药的影响
白血病的主要治疗形式是化疗、靶向药物治疗和造血干细胞的移植。Li等研究发现CML的不良预后与多重耐药性相关。然而，癌细胞经常对化疗药物产生多重耐药（MDR）。实验发现，亚硒酸钠的联合应用可有效改善癌细胞耐药的发生。另外有研究表明硒化合物对白血病和淋巴瘤细胞具有直接的细胞毒活性，并增加其对化疗药物的敏感性。多柔比星是治疗急性白血病和淋巴瘤的常用化疗药物，研究发现纳米硒联合纳米多柔比星能够克服肿瘤细胞对多柔比星的耐药性。这提示硒在抗白血病的耐药方面可能存在积极作用。
3.硒与化疗药物的协同作用
适量补硒有利于减轻肿瘤患者的不良预后。研究表明，把损伤DNA的化疗药物与硒化合物同时使用可选择性地保护健康组织，并减轻典型的剂量限制毒性。杨宏新等在硒协同茯苓多糖（CMP）对p388小鼠白血病的抗癌实验研究中发现，CMP、硒与化疗药物环磷酰胺联合用药后下调了白血病细胞bcl⁃2基因的表达、白血病细胞生长阻滞在 G0、G1期，诱导细胞凋亡，能显著抑制白血病细胞增生，从而延长了荷瘤小鼠的存活期；进一步研究发现硒可以通过癌基因的下调或抑癌基因的上调导致白血病细胞凋亡，比通过细胞毒作用导致的细胞死亡不良反应小，同时观察到小鼠精神状态较好，存活质量得到改善，推测 CMP可能减轻了环磷酰胺的不良反应。另有研究发现硒与顺铂药物联用可以减少顺铂的肾毒性，同时也增加了对肿瘤的治疗效果。研究证明，与单纯铂类药物相比，用硒⁃铂化合物处理TT⁃ALL细胞系Jurkat和MOLT⁃4后，可以诱导细胞周期阻滞、细胞增殖减少，并通过调节线粒体信号网络发挥 caspase 和 ROS 介导的促凋亡活性。体内实验证明，硒对化疗药物所引起的心脏不良反应有一定的改善作用，环磷酰胺加硒组的心脏组织损伤明显较低，这可能与硒的抗氧化活性有关。
一项随机对照试验评估了接受化疗的白血病、淋巴瘤和实体瘤的患者在接受补硒时的生命质量，发现补充硒能够改善患者的疲劳、恶心及胃肠道不适的状况；对改善肝肾功能也有作用。Rocha等研究发现补硒后白血病、淋巴瘤患者中性粒细胞显著增加，硒最大程度减少了中性粒细胞减少症的发生。提示硒具有免疫调节和抗肿瘤的功能。
小结
硒是人体健康所必需的微量元素。硒的抗氧化、抗感染、抗细胞凋亡等生物学功能在抗肿瘤方面起着重要作用。白血病患者血清硒的浓度普遍低于健康人，一些研究表明适量补硒有利于增加抗白血病疗效，但尚无证据表明补硒能够降低白血病的发病率。此外硒与多种化疗药物联用可以减少化疗相关的胃肠道反应以及其他的不良反应，改善患者的生命质量。新型硒纳米制剂在肿瘤领域的应用逐渐增多，既可作为抗肿瘤药物又可作为药物载体也可以通过靶向设计增强药物效果，这为白血病治疗提供了新思路。但目前应用于白血病的硒类药物较少，硒在白血病治疗中发挥作用的具体机制以及所涉及的信号通路还需要进一步探索。