硒科普园
研究设计
在这项前瞻性、随机、平行组研究中，我们连续招募了 2021 年 6 月 1 日至 2023 年 6 月 30 日期间在大学医院“Città della Salute e della Scienza di Torino”和“Ospedale Maggiore della Carità di Novara”内分泌科门诊就诊的所有患者，并符合以下纳入和排除标准。共有 60 名参与者被招募。
纳入标准：
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首次诊断为明显 GD（参考实验室的 TSH <正常范围下限 （LLN），fT4 >正常范围上限 （ULN） 和/或 fT3 > ULN，TRAb 滴度 > ULN），并有开始药物治疗MMI的指征。
排除标准：
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怀孕;
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年龄在18岁以下;
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入学时去;
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报告对所研究补充剂的任何成分不耐受和/或超敏反应;
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入组时已经需要根治性治疗的患者;
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心血管疾病史，
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焦虑和/或情绪障碍史。
干预措施
入组患者被随机分为两个治疗组：
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对照组 （C）（30 名患者）：根据标准做法仅使用 MMI 和 β 受体阻滞剂治疗;
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干预组 （I）（30 名患者）：接受 MMI、β 受体阻滞剂以及含有硒 （83 微克） 和左旋肉碱 （500 毫克） 的联合补充剂治疗。
入组患者每 2 个月接受一次临床和生化评估，持续长达 24 个月。每次就诊时，评估甲状腺功能以调整 MMI 剂量，并使用特定问卷评估患者的症状。
预计在以下情况下会提前退出研究：
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自发缓解：定义为 TSH、fT4 和 fT3 水平正常化并发 TRAb 阴性，停药 2 个月后确认;
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根治性治疗指征：当研究者确定患者需要甲状腺切除术或放射性碘治疗时;
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对治疗的不耐受：在每次评估期间评估副作用和/或不耐受，允许患者随时退出研究并寻求替代治疗。如果在前 2 个月内对补充剂不耐受，则停止补充剂，随后按照治疗方法将患者作为对照组的一部分进行分析。
注意：迄今为止，尚未出现关于怀孕和/或哺乳期间与 LCT 或 Se 相关的风险的证据。因此，在这些情况下，补充剂不是禁忌的。因此，育龄妇女没有被排除在试验之外，也没有推荐避孕措施。然而，由于治疗靶点不同、丙硫氧嘧啶治疗的优先适应症、妊娠相关免疫耐受对抗体滴度的潜在干扰以及可能对两种情况之间共有的某些症状（例如，心悸、失眠、情绪不稳定）的混杂影响，妊娠患者被排除在外。出于同样的原因，建议女性参与者在疑似怀孕的情况下及时通知研究人员，退出研究并根据具体情况评估治疗的继续性。
生化评价
入组时和每 2 个月测量一次血清 TSH、fT3、fT4 和 TRAb 水平。TSH、fT3 和 fT4 水平在“Alinity i”平台上使用化学发光微粒免疫测定法 （CMIA） 测定（Abbott Ireland，Diagnostics Division，Lisnamuck，Longford，Co. Longford，Ireland）。我们的实验室参考范围为 TSH 的 0.35 至 4.94 mUI/L，fT3 的 1.58 至 3.9 ng/L，fT4 的 7.0 至 14.8 ng/L。基于竞争原则，使用电化学发光免疫测定 （ECLIA） 和“Cobas E810”平台（Roche Diagnostics GmbH，德国曼海姆）上的“Elecsys Anti–TSHR”试剂盒测定 TRAb 水平。对于 TRAb，制造商仅提供 3.5 UI/L 的参考上限。
甲巯咪唑累积剂量
为了评估甲巯咪唑 （MMI） 的累积暴露量，定义了一个称为“累积 MMI 剂量”的变量，并以 mg × 个月表示。该指标计算为每位患者在随访期间每月 MMI 每日剂量的总和，反映了一段时间内药物暴露的总负担。该计算遵循与用于量化吸烟累积暴露的包年相同的概念方法。
症状和生活质量评估
在入组时和每 2 个月进行一次评估患者症状的问卷调查。问卷包括10个项目：烦躁、震颤、焦虑、心悸、情绪不稳定、失眠、注意力不集中、劳力性呼吸困难、出汗过多、热不耐受。每个症状都采用 4 分制评分（0 = 不存在，1 = 不常见，2 = 频繁，3 = 恒定），总症状评分 （SS） 范围为 0 到 30，反映了总体症状负担和对生活质量的影响。该问卷尚未经过验证过程，是专门为该研究设计的，基于甲状腺功能亢进症最常见和使人衰弱的症状，这通常会促使临床医生使用其他药物。在主要启发我们方案的研究中使用了相同的工具，它的使用有助于与现有文献进行直接和有意义的比较。然后，我们在三个主要随访时间（基线、6 个月和 12 个月）使用 Cronbach's alpha 评估其内部一致性，以确保仪器的可靠性，验证跨项目响应的连贯性，并支持我们研究人群中得出分数的可解释性。
终点和结果评估
本研究旨在探讨以下主要终点：
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治疗与自发消退率之间的关联;
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TRAb 阴性累积发生率较高（TRAb < ULN）;
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较低的MMI累积剂量;
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随着时间的推移，较低的患者报告的症状（总体症状评分的 AUC 较低）。
作为次要终点，我们还评估了以下内容：
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甲状腺功能标志物和 TRAb 滴度随时间的变化;
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甲状腺功能指标正常化的累积发生率（TSH > LLN、fT4 < ULN、fT3 < ULN）;
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随着时间的推移，患者报告的症状减少，作为单个项目。
结果
根据对 mAUC 的分析，干预组确认 MMI 剂量随着时间的推移稳定下降的趋势 （p = 0.014）（图 2a）。在评估整个随访期间所需的平均累积MMI剂量时，干预组的MMI剂量显著较低（p = 0.023）（图2b）。
分析显示，该干预措施与特定甲状腺功能亢进相关症状的严重程度显着降低有关，特别是颤抖、易怒、情绪不稳定、热不耐受和劳力性呼吸困难，具体而言，对于易怒，干预措施证明对减轻症状具有独立效果（p < 0.001）；对于震颤、情绪不稳定和不耐热，其影响仅取决于时间（时间×组[I]：p=0.009，p<0.001，p=0.024 ）；对于劳力性呼吸困难，效果同样取决于时间和 MMI 剂量（p < 0.001）。
关于自发缓解率，干预组的自发缓解率显着更高（19 （63.33%） vs. 4 （13.33%），p < 0.001），即使在调整了主要的负面预后因素（男性、吸烟状况和基线 TRAb、fT3 和 fT4 水平）后也是如此。与文献报道的数据（40-60%）相比，干预组的缓解率（63.33%）更高。
结论
总之，我们的研究结果提供了证据支持在MMI中加入LCT和硒联合补充剂治疗明显GD的临床益处。我们观察到 TRAb 水平下降得更快，生化缓解率更高，并且需要大幅降低 MMI 剂量。这些影响可能会转化为有意义的临床优势，包括更短的病程、更低的累积抗甲状腺药物暴露、更好的症状控制和更早的 TRAb 正常，这可能会对 TRAb 相关的预后结果产生积极影响，例如二线治疗的需要、对放射性碘治疗的反应以及 Graves 眼眶病的病程。