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摘要
现有证据表明，轻度TED的患病率可达到所有病例的三分之二，这取决于评估者的专业水平和诊断标准。轻度TED的常见症状和体征主要由眼睑变化、软组织受累和眼表病变引起，但疾病表现不均，部分患者对前列腺和眼球运动的变化可能被当前分类低估。关于轻度疾病的各种表现对患者病情进展风险和生活质量（QoL）的影响，知之甚少。虽然大多数轻度TED患者病情会自发缓解，但部分患者病情进展，且相当一部分患者发展为持续性、不活跃的TED状态。目前针对这些患者的治疗选择基于稀缺、质量从低到中等且有时相互矛盾的证据，导致不同国家和不同专家在轻度TED的管理上存在显著差异。在最推荐的治疗干预措施中，硒补充主要在硒不足且轻度活跃的TED的人群中进行研究，但对长期且不活跃的疾病效果有限。免疫抑制药物和靶向治疗轻度TED的使用通常由临床专业人员调查报告，但这些药物在轻度TED中的适应症和疗效尚不明确。
目前对轻度TED的定义是什么？
过去10年间，用于评估TED严重程度的最广泛分类法是由EUGOGO 提出的。根据该分类法，轻度TED指那些眼病对日常生活影响极小，尚不足以支持免疫调节治疗或手术的患者。 这类患者需具备以下一项或多项特征：轻微眼睑内陷（<2 mm）、轻度软组织受累、眼球突出度较同种族及性别正常值高出<3 mm，且无复视或间歇性复视，且角膜暴露可经润滑剂缓解。 然而，这些严重程度标准并未被普遍采用。2020年一项针对干燥综合征（GD）患者中TED总体患病率的荟萃分析强调，在纳入的57项研究中，有22项未采用任何推荐的分类法来诊断TED，从而导致了报告偏倚。
值得注意的是，EUGOGO 于2008年提出的中度至重度TED定义已获得广泛认可，目前已有数项正在积极招募受试者的随机对照试验采用了该定义；相比之下，基于客观标准且被学术界广泛接受的轻度TED明确定义则尚属缺失。
轻度TED的常见特征有哪些？
轻度TED是一种异质性疾病，其症状和体征可源于眼睑退缩、眼周软组织改变、眼球突出、眼肌功能障碍及眼表疾病（OSD）。然而，文献中关于各轻度TED表现的患病率数据较为匮乏，其中大部分数据来源于 EUGOGO 随机对照试验。
总体而言，眼睑征是TED中最常见的临床表现，眼睑内陷与眼睑迟滞的估计患病率分别为57%和59%。 然而，大多数研究并未按TED的严重程度分级报告患病率。通常，在轻度TED中，眼睑内陷可能呈间歇性发生，且眼睑形态往往不会出现因提上睑肌外侧角纤维化而常见于更严重病变中的显著外侧翘曲。
轻度TED患者的软组织改变可导致轻微的面部畸形。根据 EUGOGO Color Atlas的分类标准，轻度软组织受累在罹患轻度TED的眼部中，发生率可达65%。关于不同种族人群的正常突眼测量值数据集较为有限，而基于“突眼程度‘低于该种族及性别对应的正常值上限3 mm’”来界定轻度疾病的做法仍存在争议。由于个体患者很可能并不符合任何特定的种族刻板印象，因此采用病前照片作为参考依据是一种可行方案。更能反映轨道变化程度的参考指南。
大多数轻度TED患者并未出现眼肌运动障碍，但其中4–11%的患者可出现间歇性复视。 至关重要的是，需将双眼TED相关间歇性复视与由泪膜紊乱、未矫正屈光不正或眼内病变所致的单眼复视引起的眼外肌活动受限区分开来。前者通常在注视周边区域时症状加重；可通过单眼动眼试验及双眼单视视野评估，结合MRI检查以评估眼外肌是否受累，从而对临床表现进行补充评估。然而，目前鲜有MRI研究聚焦于轻度与中重度TED组之间的鉴别（图1），且轻度TED患者复视的自然病程仍属未知。
最后，OSD可影响高达65–95%的TED患者。 其多因素病因包括眼睑退缩、眼球突出、促炎性泪膜及泪液分泌减少，这些因素均可导致蒸发性干眼和水液缺乏型干眼。 患者常主诉干燥感、颗粒感、灼热感或异物感，以及间歇性视力模糊。畏光和过度流泪也可能出现。OSD指数（OSDI）可为评估症状严重程度、对日常活动的影响、环境诱发因素及干预措施的量化效果提供额外见解。尽管 OSDI 主要是在与TED活动相关的研究中被探讨， 但有研究发现，中度至重度活动性TED患者的 OSDI 评分显著高于（更差）轻度非活动性病例（p =0.0006）。 另一项研究发现，中度至重度且威胁视力的TED患者的睑脂质量评分高于轻度TED患者的正常值（评分越高表明功能越差），但在睑脂表达、泪膜破裂时间、泪液分泌量（Schirmer试验）及牛津分级评分方面无显著差异。 需开展更多研究，以探讨OSD参数与TED的严重程度及活动度之间的相关性。初始治疗方案主要围绕以下四个关键方面展开：(i) 补充泪液分泌；(ii) 减轻炎症；(iii) 修正任何潜在的眼睑位置异常；以及(iv) 进行环境调整，例如使用加湿器或在夜间遮盖眼睛。
轻度TED如何影响患者的生活质量？
GO– QOL 是针对所有严重程度的TED唯一经过验证的生活质量评估工具，其内容结构与跨文化效度均已得到确认，且定义了明确的最小重要变化值。 GO– QOL评分范围为0（完全受限）至100（无任何限制）。多项观察性研究及一项随机临床试验显示，轻度TED患者在确诊时，GO–QoL视觉功能评分的平均值介于77.8 ± 16.6到 82.2 ± 2.2之间，GO–QoL外观评分的平均值则为74.0± 19.8到 86.0 ± 17.6， 这表明即使在未出现更严重疾病表现的情况下，患者仍存在可测量的心理社会及功能负担。女性和年轻患者在外观评分方面较低，但并非视觉功能评分。
虽然GO– QOL 问卷能有效检测更严重的TED病情变化，但其在捕捉轻度TED患者生活质量的细微改善或变化方面可能存在局限性，这可能源于“天花板效应”。在临床实践中，这一局限性凸显了对替代或补充性患者报告结局指标的需求——这类指标应能更灵敏地捕捉该疾病较轻程度谱系中的变化，并可为评估治疗效果提供更准确的依据，从而避免因标准工具的敏感度不足而忽略实际改善情况。抑郁与TED严重程度之间的关联并不一致， 但有研究发现，中度至重度TED患者的《情绪状态量表》抑郁评分显著高于轻度患者。 除外观及视觉功能的改变外，还需注意，其他可干预因素也可能影响轻度TED患者的生活质量，例如：(i)甲状腺功能异常（包括甲状腺功能亢进与甲状腺功能减退），(ii)吸烟， (iii)心理与社会负担，以及(iv)其他因素。影响因素包括合并症（图2）。因此，评估TED患者时，采用整体性方法至关重要，而不能仅基于眼部检查。
轻度TED的社会经济负担如何？
在一项针对美国TED的回顾性经济学研究中，Smith等学者界定了六种不同TED严重程度的健康状态，并为其分配了效用值。 其中，有两种健康状态与轻度TED更为密切相关——即无复视的小眼球突出，以及伴有小眼球突出的间歇性或不规则复视。无复视/小眼球突出的效用值最高，平均值为0.60（置信区间：0.54–0.67）；而伴有小眼球突出的间歇性或不规则复视的效用值则略低，为0.52（置信区间：0.45–0.58）。 这些发现表明，眼球突出/复视症状更严重的患者更有可能出现对生活质量的不利影响。
Ponto等学者在对德国患者医院队列进行分析时，探讨了直接医疗成本与临床特征之间的相关性，发现医疗成本与疾病严重程度存在关联，但并未特异性地与复视或轻度TED的治疗成本相关（平均成本：€332；范围：€857–€1,078；p = 0.016）。 作者还发现，工作失能的发生频率随复视严重程度的增加而升高：在无复视的患者中，发生率为20.9%（110例中的23例）；而在伴有间歇性复视、不恒定性复视及恒定性复视的患者中，该发生率分别为41%（27例中的11例）、42%（58例中的25例）和74%（20例中的14例）（p = 0.001）。根据推断，轻度TED患者可能属于上述前两类情况。
轻度TED的进展能否被预测？
与甲状腺毒症（TED）总体进展相关的主要因素（高龄、男性、甲状腺功能障碍、未使用类固醇预防的放射性碘治疗、吸烟、 TSH 受体抗体水平）也在部分研究中被证实与轻度TED的进展相关 ，包括一项涉及超过4000例TED患者的大型回顾性研究 ，但并非所有研究均如此 。在一项针对348例未经治疗的格雷夫斯病（GD）患者的 EUGOGO 研究中，对上述及其它参数预测TED发病的效能进行了前瞻性评估 。在为期18个月的抗甲状腺药物治疗期间，15%的患者发展为轻度TED，多数发生在前12个月内，仅有2%的患者发展为中度至重度TED。研究发现，基线参数中的四项（临床活动评分-CAS、TRAb、甲状腺功能亢进症状持续时间及吸烟史）对于构建预测评分具有显著意义——该评分在预测哪些患者不会发展为显性TED方面优于预测哪些患者会发展为显性TED（阳性预测值和阴性预测值分别为0.28（95%CI 0.20–0.37）和0.91（95%CI 0.87–0.94））。 在另一项针对无甲状腺眼病（TED）的Graves病（GD）患者的前瞻性对照研究中，TRAb与FT3水平结合基于视觉功能测试及眼眶超声检查结果得出的评分，在识别具有发生显性TED风险的患者方面显示出较高的阳性预测值（73%）和阴性预测值（72%）。 在奥尔姆斯特德县患病率研究中，软组织受累的严重程度及是否存在复视，与TED的进展存在相关性，而吸烟或放射性碘暴露则无此相关性。
在部分（但并非全部）研究中，TED患者体内的硒水平低于非TED患者，这支持了以下假设：相对的硒缺乏可能是格雷夫斯病（GD）患者发生具有临床意义的眼眶病变的独立危险因素；然而，在一项针对430例新确诊为GD的、来自低硒临界地区患者的随机对照研究中，两组在活动性TED的发生率或是否需要接受免疫抑制治疗方面均未观察到差异——但该研究的统计效能并未针对此指标进行评估。
预测哪些患者会进展为更严重的TED是推动寻找新型风险标志物的关键因素。与未患TED的患者相比，合并TED的GD患者其总胆固醇及LDL-胆固醇水平均较高；而升高的LDL-胆固醇水平则与TED的活动度及严重程度呈正相关。 尽管部分欧洲和亚洲的观察性研究报道了他汀类药物对预防TED发生具有保护作用，但一项亚洲研究显示，此类获益在中度至重度TED患者中更为显著，且当他汀类药物于GD确诊后一年内开始使用时，该获益尤为明显。 然而，目前尚无针对GD或轻度TED开展的评估他汀类药物疗效的前瞻性随机对照试验（RCT）。
针对轻度TED，最重要的临床试验有哪些？
与中度至重度TED不同，该领域迄今开展或计划开展的多中心随机对照试验极少。由于该病定义不明确、临床表现异质性较高且病程呈自限性，使得此类研究难以开展。
关于轻度TED的现有随机对照试验主要聚焦于硒补充疗法。在TED患者中使用硒的理论依据源于其抗氧化（通过参与硫氧还蛋白还原酶和谷胱甘肽过氧化物酶的作用）及免疫调节效应。 在一项于欧洲开展的、包含可能存在硒缺乏地区的双盲安慰剂对照多中心临床试验中，纳入了病程较短（<18个月）的活动性轻度TED患者，将其随机分配至接受为期6个月的亚硒酸盐硒制剂（100 μg，每日两次）、己酮可可碱或安慰剂治疗。经过6个月治疗后，硒治疗组患者的GO– QOL 评分、软组织体征（CAS）及眼睑开度均出现改善，而安慰剂组则未见改善；且这种改善效果在停药后仍可持续6个月。此外，硒组患者的TED病情恶化率低于安慰剂组（7% vs. 26%，p = 0.01）。硒补充疗法对眼球突出及眼肌功能障碍均无显著影响。在墨西哥开展的一项安慰剂对照随机对照试验中也获得了类似结果，尽管该研究可能存在方法学缺陷。 地中海饮食富含硒及多种具有抗炎特性的抗氧化剂，可能对轻度TED患者的软组织受累及眼睑开度亦具有益影响。
一项双盲随机对照试验比较了眼眶放射治疗与假照射治疗在轻度TED中的疗效。 然而，本研究中“轻度”病变的定义为：存在轻度眼外肌运动障碍（多为上睑上抬），伴或不伴轻度/中度眼睑肿胀或眼球突出（≤24mm），该定义与现行标准并不完全一致。放射治疗能有效改善眼肌运动功能并减轻复视严重程度；但需注意的是，放射治疗并不能预防TED的病情恶化——在接受放射治疗的患者中，有14%出现病情恶化；而在假照射组中，这一比例为16%。据我们所知，目前尚无关于轻度TED免疫抑制治疗的随机对照试验报道。
关于康复治疗方案，多种无创疗法（包括曲安奈德注射和肉毒杆菌毒素注射）及外科干预措施（包括眼眶减压术、斜视矫正术和眼睑手术）已被证实对TED患者有效，可改善其生活质量，且与疾病严重程度无关。然而，现有数据的解读往往受限于随机对照试验数量较少、研究方法存在异质性以及缺乏既包含功能指标又涵盖美学指标的标准化结局指标。
关于轻度TED管理的临床实践指南是否随时间推移而发生了变化？
临床实践指南（CPG）仅能总结现有最佳证据——这些证据在轻度TED中十分匮乏且质量较低或中等。因此，在过去的二十年里，关于轻度TED管理的建议并未发生显著变化 ，通常推荐采取观察策略并结合对危险因素的控制（表1）。
CPG 文献中提及的针对活动性轻度TED的唯一药物干预措施是硒补充剂。建议或推荐使用硒疗程和剂量为每日两次、每次100 μg（相当于每日两次摄入91.3μg的元素硒），持续6个月（强烈推荐）或建议采用此方案。
在临床实践中，轻度TED的管理方式如何？
根据 CPG 的建议，无风险因素的轻度TED患者，在甲状腺功能恢复正常及使用局部润滑剂后，其眼部症状正在改善，可在外科TED转诊中心之外进行管理。轻度TED患者约占 EUGOGO 中心转诊病例的40–50%。2003年的一项研究发现，转诊中心中44%的轻度TED患者接受了针对TED的特异性治疗（皮质类固醇、放射治疗或拉累替德/奥曲肽），其中5%和17%的患者分别在疾病活动期和非活动期接受了手术治疗。 更令人担忧的是，常规临床实践中采用可量化生活质量评估的比例似乎较低（一项调查中仅为21%），这使得证明干预措施的合理性变得更加困难。
由于临床试验数据有限，医学调查可有助于收集专业人员与患者关于轻度TED治疗方案的见解，并凸显出重要的地区性及专业差异（表2）。针对选定的治疗方案：(i)24%–91%的医师推荐补充硒；(ii) 10%–30%的医师推荐口服类固醇；(iii) 5%–44%的医师推荐静脉注射类固醇；(iv)10%–81%的医师推荐眼眶糖皮质激素注射；(v) 0%–10%的医师推荐使用teprotumumab。尽管免疫抑制剂和靶向治疗药物对于轻度TED的疗效尚不明确，且其在非推荐适应症下的应用亦存在争议，但上述治疗方案的使用情况仍呈现显著差异，这凸显了制定更多循证策略的必要性。
TED是一种异质性疾病。尽管这是TED最常见的临床表现形式，但目前推荐治疗方案的循证依据较为薄弱，导致不同国家及不同专科医师在疾病管理策略上存在显著差异。虽然大多数轻度TED病例可自发缓解，但对于其余仍伴有长期病程或病情进展的患者，采取治疗干预措施具有合理性，亦有助于改善其生活质量。在实际临床实践中，轻度TED患者对全身性药物治疗与手术干预的采用情况存在较大差异，这可能反映了临床医师普遍认为：此类患者中出现显著功能障碍及生活质量下降的比例，可能高于基于当前轻度TED定义所预期的水平。未来研究应致力于识别那些能从经验丰富的多学科联合管理模式中获益的轻度TED患者。